巨噬细胞与成纤维细胞在胃癌中的烟酰胺代谢交互作用

最近在《Cell Metabolism》上发表了一项研究，题为“烟酰胺代谢在巨噬细胞与成纤维细胞之间的博弈影响胃癌微环境”。该研究揭示了在胃癌中，巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺(NAM)代谢的相互作用，动态调节CD8+ T细胞的细胞毒性，从而对肿瘤微环境产生显著影响。具体而言，来自巨噬细胞的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴下调成纤维细胞中的NNMT表达，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤能力，并提升抗PD-1疗法的效果。

研究亮点

1. **代谢博弈机制**：研究揭示了胃癌肿瘤微环境中的独特“代谢博弈”机制，通过评估巨噬细胞与成纤维细胞中NAM代谢的活性来操控CD8+ T细胞的抗肿瘤反应。

2. **NAMPT和NNMT的双重作用**：发现巨噬细胞中的NAMPT促进M1极化并恢复T细胞功能，而成纤维细胞中的NNMT则表现出免疫抑制效应。

3. **细胞间代谢交流机制**：巨噬细胞通过分泌含NAMPT的EVs干扰成纤维细胞中的NAM代谢，进而实现细胞间代谢交流。

4. **NAM/MNAM比率作为生物标志物**：提出NAM/MNAM比率作为实时反映代谢交流的标志物，具有潜在的临床应用价值。

5. **工程化EV在抗肿瘤治疗中的应用**：动物实验表明，体外修饰的巨噬细胞来源的EV在抑制肿瘤生长及推动有利抗肿瘤代谢状态方面成功应用。

6. **代谢失衡与免疫抑制**：发现非响应患者中NNMT+成纤维细胞比例增加，导致代谢失衡和免疫抑制的肿瘤微环境。

7. **未来的治疗潜力**：提出代谢基础的组合治疗方案，如与抗PD-1疗法联合使用NAMPT含EVs，可能显著改善胃癌的治疗效果。

研究发现

通过分析亚洲癌症研究小组（ACRG）队列，发现烟酰胺(NAM)与1-甲基烟酰胺(MNAM)在胃癌预后中具有相反的意义：NAM与较好的预后相关，而MNAM则与较差的预后相关。这一发现支持了NAM代谢与肿瘤微环境之间的潜在关系，在免疫检查点阻断（ICB）反应中具有临床意义。

在患者配对样本中，响应治疗的患者NAM/MNAM比率高于基线水平，非响应患者的比率则降低。这说明了血浆NAM/MNAM比值与ICB治疗反应高度相关，并在多种癌症中具有相似的临床价值，有可能作为ICB反应的生物标志物。

巨噬细胞和成纤维细胞主导了胃癌中的烟酰胺代谢。作为共享底物，NAM可通过NAM磷酸核糖基转移酶(NAMPT)进入NAD+挽救途径，或被NNMT催化。研究发现，巨噬细胞中的NAMPT高表达，而成纤维细胞中的NNMT则在免疫抑制的患者中高表达。这些证据表明，这两种酶的具体表达与ICB疗效密切相关。

研究还探讨了巨噬细胞分泌的含NAMPT的EVs对于调节CAFs中的NAM代谢的影响，揭示了这一机制在调控CD8+ T细胞功能中的重要作用。使用“小鼠GC细胞系”的实验，进一步证明了BMDM衍生EVs能有效抑制肿瘤生长并提高CD8+ T细胞活性。

这些发现表明，巨噬细胞及其分泌的含NAMPT的EV通过破坏成纤维细胞中的NAM代谢来影响肿瘤免疫微环境，从而增强CD8+ T细胞的细胞毒性。这一机制为未来基于代谢调节的癌症治疗提供了新的思路，尤其是结合ag尊龙凯时的相关治疗方案，有望提升胃癌患者的治疗效果。